L’hémophilie est une maladie hémorragique héréditaire, longtemps appelée "maladie royale". La conductrice la plus célèbre de cette maladie est la Reine d’Angleterre et impératrice des Indes, Victoria, qui régna de 1837 à 1901. Son huitième enfant, Léopold, était atteint d’hémophilie. Il est décédé d’une hémorragie cérébrale à l’âge de 31 ans. Deux des filles de la reine, Alice et Béatrice étaient également porteuses de l’hémophilie et ont transmis la maladie aux familles royales d’Espagne, d’Allemagne et de Russie.

Béatrice épousa le prince Henri de Battenberg et aura quatre enfants, trois fils dont deux hémophiles (Léopold et Maurice) et une fille, Victoria-Eugénie qui épousa en 1906 Alphonse XIII roi d’Espagne. Ils auront sept enfants, quatre filles et trois fils, dont deux, Alfonso et Gonzalo, sont hémophiles. Très jeunes les deux princes présentent des hémorragies fréquentes ainsi que de nombreux hématomes. Le roi et la reine d’Espagne inquiets essayent par tous les moyens d’éviter qu’ils ne se blessent, ce qui aboutit à l’effet contraire. En effet les deux princes deviennent de véritables casse-cou, entreprennent des sports dangereux et conduisent des véhicules rapides. Ils mourront tous deux d’hémorragies provoquées par des accidents d’automobile : Gonzalo à vingt ans en 1934 et Alfonso à trente et un ans en 1938. Le roi Alphonse XIII abdique en 1931. Il est probable que la maladie de ses deux fils a joué un rôle dans la décision du roi, tenaillé entre les espérances de ses adversaires et les partisans de la dynastie.

Alice épousa le grand duc de Hesse et aura sept enfants dont une des filles, Alice née Victoria-Alice de Hesse (1872-1918) qui épousa en 1894 le tsar Nicolas II. Cinq enfants naîtront, quatre filles d’abord : Olga, Tatiana, Maria, Anastasia et enfin un fils tant attendu en 1904, le tsarévitch Alexis.

Très vite, les tendances aux hémorragies de l’enfant furent identifiées provoquant un sentiment de culpabilité de la part de sa mère consciente de sa part de responsabilité dans la maladie de son fils. Une hémorragie ombilicale, à peine âgé de quelques semaines, met déjà la vie de l'enfant en danger. Plus tard se succèdent les hématomes du front et de l’abdomen, les hémorragies de l’articulation du genou, atrocement douloureuses et empêchant tout mouvement, les hémorragies externes, provoquées par des chutes insignifiantes. La tsarine veilla sur les activités du tsarévitch afin d’éviter hématomes, égratignures, chutes qui provoquaient chez Alexis des douleurs intenses, des maux de tête et des accès de fièvre. Malgré les soins apportés par les médecins de la Cour impériale et ceux de son entourage familial, le tsarévitch était condamné à brève échéance et n’aurait pu régner sur la Russie impériale puisqu’à cette époque, un enfant atteint d’hémophilie avait une espérance de vie aux alentours de vingt ans.

La maladie de son fils développa chez sa mère un mysticisme exacerbé dont sut profiter Grigori Lefimovitch Raspoutine, dit par la suite Raspoutine (le débauché). Introduit en 1905 à la cour par les proches du couple impérial comme un "envoyé de Dieu", il gagna rapidement la confiance de toute la famille en apportant soulagements aux souffrances du tsarévitch. Sa réputation de guérisseur lui permit de se rendre indispensable et prit très vite un ascendant considérable sur le couple impérial même quand il s’agissait des affaires de l’Empire.

On s’est demandé quel était le mécanisme d’action de Raspoutine sur l’évolution de l’hémophilie du jeune Alexis. Outre l’hypnose dont on a montré son action bienfaisante en diminuant les troubles vasomoteurs qui accentuent l’importance des hématomes et des hémarthroses, il est indéniable que le rejet systématique de la prise de l’aspirine, seul médicament de la douleur à cette époque que prescrivaient abondamment les médecins quand le tsarévitch rentrait couvert d’hématomes, limitait l’aggravation des épanchements sanguins.

Le tsarévitch n’est pas mort de l’hémophilie mais assassiné avec toute sa famille dans la nuit du 16 au 17 juillet 1918 à Ekaterinbourg en Sibérie sur un ordre de Lénine.

En 1991, une première tombe est mise à jour contenant 850 os correspondant à 9 corps permettant aux analyses scientifiques d’identifier les restes de la famille Romanov et de leurs sujets les plus proches. Cependant, les analyses anthropologiques suggèrent l’absence du corps d’Alexis et très probablement celui de sa sœur Maria. En 2007, après de nouvelles recherches, une deuxième tombe est découverte contenant des ossements humains semi calcinés. Les tests d’ADN ainsi que des objets personnels des deux occupants, boutons d’uniforme, épingles à cheveux confirmèrent l’identification des restes du tsarévitch et de sa sœur.

Si le diagnostic de l’hémophilie de la famille royale sur base des manifestations cliniques et héréditaires ne fait aucun doute, le type d’hémophilie (A ou B) et sa base moléculaire n’avaient jamais été identifiés puisqu’il n’existe plus à l’heure actuelle de descendants vivants de la reine Victoria porteurs de la maladie.

Le mystère a pu être résolu récemment par des chercheurs russes et américains de l’université médicale du Massachusetts qui ont utilisé la découverte des tombes des derniers Romanov pour combler cette lacune historico-médicale. Les deux gènes de l’hémophilie : le facteur VIII pour l’hémophilie A et le facteur IX pour l’hémophilie B ont été entièrement analysés à partir de l’ADN du prince Alexis mettant en évidence une mutation dans le gène codant pour le facteur IX de la coagulation (F9). C’est une mutation dans l’intron 3 (IVS3-3A>G) responsable d’une anomalie de l’épissage. La nature de cette mutation, appuyée par des arguments bioinformatiques et expérimentaux indiscutables, explique la sévérité de la maladie chez les descendants de la reine Victoria. Cette mutation a bien sur été retrouvée dans l’ADN de la tsarine, conductrice obligatoire de la maladie, ainsi que chez la dernière de ses filles, la grande-duchesse Anastasia. Si un conseil génétique avait pu être donné sur base de ces résultats du vivant de la famille impériale, le généticien aurait été complètement rassurant chez les trois filles aînées du couple à savoir les Grandes Duchesses Olga, Tatiana et Maria. Par contre, pour la plus jeune, Anastasia, elle aurait eu une chance sur deux d’avoir un garçon hémophile et une chance sur deux d’avoir une fille conductrice de la maladie.

La découverte de ces ossements met fin non seulement à l’une des plus anciennes et des plus célèbres énigmes de l’histoire quant à la survie des enfants Romanov mais aussi à la curiosité scientifique quant à l’identification génétique de l’hémophilie dans cette famille.

(1) Identification of the remains of the Romanov family by DNA analysis. P. Gill, P.L. Ivanov, C. Kimpton, R. Piercy, N. Benson, G. Tully, I. Evett, E. Hagelberg, K. Sullivan. Nat Genet. 1994 6 (2):130-135. (2) Mitochondrial DNA sequence heteroplasmy in the Grand Duke of Russia Georgij Romanov establishes the authenticity of the remains of Tsar Nicholas II. Ivanov PL, Wadhams MJ, Roby RK, Holland MM, Weedn VW, Parsons TJ. Nat Genet. 1996 12(4):417-20. (3) www.searchfoundationinc.org/Romanov_Children_Final_Report_26_Feb_09__AFDIL_.pdf. (4) Genomic identification in the historical case of the Nicholas II royal family. Evgeny I. Rogaev, Anastasia P. Grigorenkob, Yuri K. Moliakab, Gulnaz Faskhutdinovab, Andrey Goltsovd, Arlene Lahtie, Curtis Hildebrandte, Ellen L. W. Kittlerf, and Irina Morozovaa. PNAS 2009 106(13):5258-5263. (5) Genotype Analysis Identifies the Cause of the "Royal Disease" Rogaev EI, Grigorenko AP, Faskhutdinova G, Kittler EL, Moliaka YK. Science. 2009 Oct 8. [Epub ahead of print] (6) www.hemobase.com (7) www.kcl.ac.uk/ip/petergreen/fix2.html (8) La "maladie royale" était-elle une hémophilie A ou B ? Une énigme hématologique enfin résolue. Louvain Médical 2010, 129 (4) : 121-125