En résumé, on pourrait dire qu’il s’agit d’une mort par gourmandise : après de simples prises d’oméga 3, une tumeur se désagrège en quelques jours, les cellules cancéreuses mourant l’une après l’autre, après s’être “jetées” sur ces acides gras toxiques pour elles, mais qu’elles affectionnent. C’est le constat “surprenant et impressionnant” auquel trois chercheurs et chercheuse de l’UCLouvain sont arrivés. Olivier Feron, Emeline Dierge et Yvan Larondelle réfléchissent déjà une multitude de possibilités qui pourraient en découler : des compléments alimentaires, des snacks, des traitements couplés à une chimiothérapie…

Tout commence en 2016, lorsqu’Olivier Feron, spécialiste en oncologie à l’UCLouvain, découvre que certaines cellules tumorales utilisent les lipides comme énergie pour se multiplier, au lieu du glucose. “On a souvent l’impression qu’une tumeur, c’est une masse de cellules qui sont toutes les mêmes et font toutes le boulot de se développer et de proliférer au détriment du patient, commente-t-il. En fait, au sein d’une tumeur, que l’on peut imaginer une sphère, il y a au centre une région plus acide qu’en périphérie. La tumeur, en son sein, est dix fois plus acide qu’un tissu sain. C’est un environnement hostile. Nous avons pu démontrer il y a quelques années, que contrairement aux cellules dans un environnement normal, les cellules en condition acide utilisent les lipides comme sources d’énergie, pour survivre, se déplacer et faire des métastases. Typiquement, on sait que les cellules cancéreuses utilisent plutôt le sucre en particulier le glucose. C’est d’ailleurs le cas des cellules en périphérie de la tumeur, qui sont strictement dépendantes du glucose. Plus récemment encore (en 2020, NdlR), on a démontré que ces cellules dans l’environnement acide étaient extrêmement invasives, participaient directement au processus de métastases, qui est malheureusement, la cause du décès de beaucoup de patients atteints d’un cancer. Ces cellules enfouies à l’intérieur des tumeurs sont extrêmement agressives. Tous les cancers ont cette région acide en leur sein, donc les résultats que l’on obtient ont une applicabilité assez étendue. Les aspects thérapeutiques peuvent donc en théorie s’appliquer à tous types de cancer.”

© Julien Pohl/UCLouvain

Les chercheurs ont donc voulu aller plus loin, ce qui les a amené à une nouvelle étude publiée cette après-midi dans la revue "Cell Metabolism ": “d’un point thérapeutique, il semblait logique, qu’à partir du moment, où on a des cellules très invasives et qu’on connaît leur spécificité vis-à-vis les lipides, d’essayer d’inhiber la consommation de lipides par les cellules tumorales, pour essayer de bloquer le processus de métastases et le développement du cancer, indique Olivier Feron. Cependant, d’autres tissus dans l’organisme, comme le cœur, sont dépendants des acides gras. Intervenir sur la consommation des lipides sur les cellules tumorales, c’était risquer d’avoir des effets indésirables au niveau cardiaque.” Les chercheurs ont donc choisi la stratégie “du cheval de Troie” : "Pourquoi ne pas essayer d’introduire des lipides toxiques dans ces cellules tumorales. Un peu comme si, à l’insu des cellules tumorales, on allait les empoisonner, tirant profit du fait qu’elles sont très dépendantes des lipides. Dès qu’elles voient des acides gras, une forme particulière de lipides, passer, elles les captent. La question était : quel type de lipides donner ?”

Pour se rapprocher du cancer chez l’homme et épargner les animaux, l’équipe a créé des modèles de 3D (dits sphéroïdes) de tumeurs, agglomérats de cellules tumorales. La bioingénieure Emeline Dierge s’est chargée de déterminer quel acide gras était l’arme la plus efficace pour détruire les cellules cancéreuses. Graisses saturées (viandes, huile de palme...) ? Mono-insaturées (huile d’olive...) Poly-insaturées comme les oméga 3 (huile de lin, poissons gras) ? Contrairement aux acides gras saturées et monoinsaturés, les polyinsaturés et surtout un certain type d’oméga 3, le DHA, se sont révélés efficaces pour tuer les cellules cancéreuses dans les régions acides.Parmi les bons acides gras connus, le DHA ou acide docosahexaénoïque que l'on trouve dans le poisson par exemple, possédait déjà une place toute particulière en raison de son importance pour le fonctionnement cérébral, la vision et la régulation des phénomènes inflammatoires. Il est aussi associé à une diminution de l'incidence des cancers. “On a ajouté au sphéroïde du DHA tous les deux-trois jours, et on peut voir qu’au fur et à mesure des jours, une toxicité s’installe, et les cellules qui meurent et le sphéroïde qui se désagrège et à la fin, presque toutes les cellules cancéreuses sont mortes, raconte la doctorante. Nous avons aussi travaillé sur les souris et enrichi des croquettes de souris avec différentes huiles.”

© UCLouvain. Image de la désintégration de la tumeur.

Les chercheurs ont constaté que les tumeurs des souris nourries aux croquettes enrichies à l’huile de poisson (DHA) grossissaient moins vite que les autres. “Cela veut dire qu’une alimentation riche en DHA via une huile de poisson permet de ralentir la croissance tumorale.” Comment cela marche ? “Nous avons identifié les mécanismes qui engendrent cette mort cellulaire. Nous avons découvert que les cellules cancéreuses dans ces zones acides souffraient de ferroptose, qui est une mort liée à une augmentation de l’oxydation de ces acides gras dans la cellule. On a découvert que les cellules cancéreuses dans les compartiments acides des tumeurs, qui sont vraiment friandes d’acides gras, vont aller capturer ce DHA qui, à l’intérieur de la cellule, va se révéler toxique pour ces cellules cancéreuses. Le DHA va agir sous forme d’un cheval de Troie.”

© Julien Pohl/UCLouvain. Emeline Dierge

Tout cela ouvre de nouvelles pistes de recherche, dans de nouvelles directions, selon le Pr Yvan Larondelle, bioingénieur . Par exemple, le développement d’aliments plus riche en DHA." Il y a moyen d’en faire en profitant des capacités enzymatiques des animaux que nous consommons. Certains animaux sont très efficaces à produire du DHA lorsqu’on les nourrit de façon intelligente, comme les truites et les saumons. Même chose pour les oeufs : les poules, lorsqu’elles sont nourries de manière adéquate, peuvent produire des oeufs riches en DHA. Dans la plupart des cas, les oeufs que l’on trouve dans le commerce sont pauvres en DHA parce que les poules ne sont pas nourries de manière adéquate pour ce job".

Par ailleurs, poursuit-il, le DHA n’est peut-être pas le seul acide gras efficace pour détruire les cellules cancéreuses. "D’autres acides gras dans la nature sont efficaces à provoquer la ferroptose. Des recherches en ce sens sont en cours dans nos labos. On peut imaginer de développer des cocktails d’huiles gagnants pour augmenter la prévention par rapport au développement des tumeurs. On pourrait aussi introduire ces huiles dans des préparations alimentaires, avec des fruits, des légumes et de la matière grasse, pour en faire des petits crackers, pour consommer à l’apéritif en remplacement des chips ! "

"Comme on le souligne aussi dans l’article, on peut enfin étudier la combinaison du DHA avec les médicaments. L’alimentation et le traitement chimiothérapeutique peuvent fonctionner de manière complémentaire. On peut imaginer des synergies entre le DHA ou d’autres acides gras et certains médicaments. On peut d’introduire ce genre de composés dans des programmes de chimiothérapie.”

Car cet acide gras agit bien sur les cellules tumorales en acidose, située au centre des tumeurs. Il ne tue donc pas la tumeur en elle-même. "Les cellules en périphérie sont la cible des médicaments actuels. Elles prolifèrent le plus mais ne sont pas les plus agressives. Notre article ici se penche sur la manière de s'attaquer aux cellules du centre, souvent oubliées par les traitements et qui peuvent causer des rechutes", souligne Olivier Feron.

© Julien Pohl/UCLouvain. Yvan Larondelle

L’idée donc n’est pas de remplacer les traitements existants contre le cancer. “On se garde bien, en tant que scientifiques, de faire passer le message que l’on peut traiter un cancer avec une gélule de DHA, souligne Olivier Feron. On travaille malgré tout à des systèmes de délivrance de ce DHA de manière plus efficace que la voie orale. On peut imaginer des délivrances au niveau sanguin, qui permettrait d'avoir un impact thérapeutique beaucoup plus prononcé. Mais à ce stade, ce que notre article peut susciter, c’est que ces taux de DHA, cette consommation d’Oméga 3 nettement insuffisante dans la population générale, mérite d’être discuté car il y a besoin d’augmenter ces taux, dans un contexte de prévention. Ce papier a le mérite de mettre le projecteur sur les besoins d’augmenter les apports, à travers si pas des complètement alimentaires, des aliments santé. “Dans la population, on estime que la consommation DHA est limitée à 100 mg par jour. Le minimum recommandé par le conseil supérieur de la Santé à 250 mg.

La recherche a été soutenue par la Fondation Louvain, la Fondation contre le cancer et le Télévie.