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Petit à petit, l’infiniment complexe puzzle Alzheimer se complète. La cartographie des gènes se précise. Quelques pièces – majeures ? – viennent, en effet, d’y être apportées par la plus grande étude épidémiologique internationale jamais réalisée sur cette maladie, dans le cadre du consortium international IGAP, pour International Genomics of Alzheimer’s Project (voir encadré).

Coordonnée par l’Unité mixte de recherche Inserm/Institut Pasteur de Lille/Université Lille Nord de France “Santé publique et épidémiologie moléculaire des maladies liées au vieillissement”, cette étude, qui vient de paraître dans Nature Genetics, met en évidence onze régions du génome associées à la survenue de cette maladie neurodégénérative et d’en repérer treize autres en cours de validation.

Une véritable prouesse quand on sait que, depuis 2009, “seuls” dix gènes avaient été identifiés et que de grands mystères continuent de planer sur la susceptibilité individuelle à développer cette redoutable et fréquente affection.

De la maladie d’Alzheimer, on sait qu’elle se caractérise par deux types de lésions dans le cerveau : d’une part, les plaques amyloïdes, qui proviennent de l’accumulation extracellulaire de peptides dans des zones particulières du cerveau; et d’autre part, les dégénérescences neurofibrillaires, qui sont des lésions intraneuronales provenant de l’agrégation anormale, sous forme de filaments, d’une protéine appelée protéine Tau.

Parmi les nouveaux gènes qui viennent d’être identifiés, certains confirment les hypothèses déjà avancées, précisément quant au rôle de la voie amyloïde et de la protéine Tau. De même, le rôle de la réponse immune et de l’inflammation, déjà précédemment mis en évidence, se trouve ici renforcé.

De nouvelles pistes

Les onze gènes associés ouvrent toutefois de nouvelles pistes. Si l’implication du système immunitaire dans le développement de la maladie a été confirmée, les chercheurs ont mis en évidence une région du génome associée à deux autres maladies neurodégénératives, en l’occurrence la sclérose en plaques et la maladie de Parkinson. Par ailleurs, notent les auteurs de l’étude, “un autre lien a pu être fait avec le locus SLC24A4 qui code une protéine impliquée dans le développement de l’iris et dans la variation de la couleur des cheveux et de la peau et qui est associée au risque d’hypertension artérielle”.

Comment évaluer la portée de cette découverte ? “Cette étude est intéressante à plus d’un titre , nous dit le Dr Jean-Christophe Bier, neurologue, chef de clinique adjoint, à la clinique de la mémoire de l’hôpital Erasme à Bruxelles. D’abord, une confirmation du fait qu’il y a probablement un impact de l’inflammation sur l’expression de la maladie d’Alzheimer puisque certains de ces gènes sont liés à l’inflammation ou à des réponses inflammatoires à des phénomènes. Ensuite, s’il faudra évidemment davantage étudier ces gènes et voir à quoi chacun est associé, cela va probablement aider à mieux comprendre en quoi certains mécanismes physiologiques peuvent avoir un impact sur la maladie. Par ailleurs, il y a une donnée d’ordre épidémiologique : cela permet de sélectionner puis d’analyser les personnes les plus à risque de développer la maladie.”

Quant à l’intérêt de ce dernier point, il demeure relatif. “C’est, en effet, surtout utile pour des études de sensibilité ou de spécificité de certains outils diagnostics, voire de certaines thérapeutiques, mais toujours dans le cadre d’étude, souligne le spécialiste. Car, en pratique clinique, cette analyse génétique ne sera pas utilisée. Détecter aujourd’hui, chez une personne qu’elle a un risque accru de développer la maladie n’assure pas pour autant qu’elle la développera un jour. En outre, cela ne permettra pas de gérer la situation de manière différente par rapport à la manière dont on intervient aujourd’hui. Si les médicaments ont une efficacité certaine, nous ne disposons toujours pas de traitement curatif, à l’heure actuelle, ni même réellement stabilisateur de l’affection. Dès lors, sélectionner dans une population tout-venant, un facteur de risque sans être sûr que la maladie va se développer et sans avoir quelque chose à lui proposer pour le soigner n’a pas vraiment de sens. Cela dit, si l’on cherche à étudier l’utilité de certains examens pour diagnostiquer la maladie, on peut y trouver un intérêt pour de telles études cliniques, mais non un bénéfice direct pour le patient. D’autre part, une fois que l’on a identifié les gènes et leurs fonctions, on peut en déduire, s’ils ont un impact sur l’expression de la maladie, qu’ils en ont un sur la maladie. Ce qui permettra de mieux comprendre les mécanismes physiopathologiques de la maladie et donc d’explorer de nouvelles pistes thérapeutiques. Ainsi, Il y a peu, a aussi été identifié un gène protecteur de la maladie.