Genk, directement qualifié pour ce stade de l'épreuve grâce à sa victoire en Coupe de Belgique, a hérité d'un tirage difficile, puisque les Limbourgeois seront opposés aux Français de Lille, le club du Diable Rouge Eden Hazard. Lille, 5e du dernier championnat de France, a éliminé le club serbe de Sevojno au 3e tour préliminaire de l'Europa League (2-0 et 2-0). Le match aller aura lieu le jeudi 20 août à Genk, le match retour étant programmé une semaine plus tard à Lille.

Le vainqueur sera qualifié pour la phase de groupes de l'Europa League.

Le FC Bruges, qui s'est hissé en play-offs en éliminant les Finlandais de Lathi au 3e tour préliminaire, sera pour sa part opposé aux Polonais de Lech Poznan, tombeurs des Norvégiens de Fredrikstad au tour précédent (6-1 et 1-2).

Lech Poznan, vainqueur de la Coupe de Pologne pour la 5e fois de son histoire la saison dernière, a terminé 3e du championnat 2008-2009 derrière le Wisla Cracovie et le Legia Varsovie. Le club a été sacré champion de Pologne à cinq reprises (1983, 1984, 1990, 1992 et 1993).

Les Brugeois disputeront le match aller le 20 août à Poznan avant de recevoir les Polonais le 27 août au stade Jan Breydel.